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仿制藥的前世今生

仿制藥是一種極為特殊的商品，原因就在于藥品有兩個獨一無二的屬性：第一，不同來源的同一種藥質量應該是一樣的，不能像汽油那樣分成不同的檔次，分別對應不同的價格，這在倫理上是說不過去的。第二，制藥業是一個高度管制的行業，藥品不能隨便上市銷售，進入醫保后也不能自由定價。

因為這兩個獨特的屬性，早期的仿制藥行業定位模糊，立法缺失，一直發展不起來。直到1984 年美國通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》（通常被稱作《Hatch-Waxman 法案》），問題才得到了根本解決。“這個法案是仿制藥發展史上的一個里程碑，它在保護公眾利益和維持創新能力之間找到了一個平衡點，為藥品市場的健康發展奠定了基礎。”

中國藥品審評中心（CDE）的一位不愿透露姓名的前官員對本刊記者說，“如果不給創新者一定的市場獨占和壟斷，沒有高額的利潤回饋，就沒人去創新了，但如果保護過度，公眾利益得不到保護，也是不行的。”具體說，為了鼓勵創新，絕大部分國家都會通過專利制度來保證創新者享有一個市場獨占期，通常為20 年。

但是藥品不能自由上市，必須先由美國食品與藥品監督管理局（FDA）審查，確定其安全有效后方可上市銷售，這一過程相當漫長，以至于一種新藥通過審查后其專利期往往剩不下幾年了，因此《Hatch-Waxman 法案》延長了新藥的專利期（通常為5 年），讓發明者能夠有足夠的時間收回成本。

這項政策極大地提升了歐美藥企的創新積極性，如今市場上大部分新藥都是由這些大型跨國企業研制出來的。但是，研發一種新藥的費用十分高昂，而且逐年上漲。如果再算上那些數量更加龐大的失敗案例的話，目前一種新藥的平均研發費用已經超過了10 億美元。

正因為如此，如今藥品的創新速度越來越慢，2013 年美國FDA 只批準了27 種新藥，這個速度是不能令人滿意的。從另一方面講，藥企的高額投資必須從市場上賺回來，這就是為什么新藥的價格越來越高的原因。如果這種情況持續太久的話，一來傷害了公眾利益，二來也不利于鼓勵藥企繼續創新，因為它們可以靠一枚“重磅炸彈”（醫藥界給超級暢銷藥起的外號）而一勞永逸。

于是《Hatch-Waxman 法案》又對仿制藥行業施以援手，明確了仿制藥的定義，厘清了仿制者和被仿制者之間的責權利關系。從此全球仿制藥市場開始騰飛，并在短短30 年里從無到有，達到了目前每年將近1300 億美元的市場規模。

這個法案對于仿制藥行業最大的貢獻就是回答了“如何衡量仿制藥和專利藥效果等同”這個核心問題。前文說了，藥品是不能分等級的，又是高度管制的，仿制藥必須能夠證明自己和專利藥一樣安全有效才會被允許上市。

專利藥經過了嚴格臨床試驗的考驗，其安全性和有效性是沒問題的。但仿制藥如果也要重新做臨床試驗的話，那就太浪費了，而且也沒有必要。于是美國FDA 在咨詢了各路專家的意見后，認為“生物等效性試驗”（Bioequivalence Study） 可以作為衡量的指標，并將其寫入了《Hatch-Waxman 法案》中。

從此仿制藥生產廠家就不用再系統地開展I、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗了，節省了一大筆費用。“要想比較兩個藥片是否具有同樣效果，僅僅分析兩者的化學成分是不行的，還必須檢查兩者在人體血液中的動態行為才能知曉。”這位在醫藥領域摸爬滾打了很多年的前CDE 官員對本刊記者解釋說，“如果兩種藥的有效成分完全一樣，在血液中的動態行為也非常相似，那么我們就可以認為兩者是‘生物等效’的。

仿制藥只有通過了生物等效性試驗的考驗，才能作為專利藥的替代品而被允許上市銷售。中國的仿制藥之所以出了這么多問題，根本原因就在于中國的藥品監管機構和醫生群體都沒有弄清楚仿制藥的概念，不明白仿制藥和所謂的原研藥到底是一種什么樣的關系，還以為兩者的治療標準有差別。”

具體說， 一種藥的有效成分一定要先進入到血液中， 并且在血液中維持一定的濃度和時間才能發揮效果，藥學界稱其為“生物利用度”（Bioavailability）。靜脈注射藥物的生物利用度接近100%，因為其有效成分是直接被注射到血液中去的，幾乎沒有損失。但口服固體制劑就不同了，它先要在消化道中被釋放出來，然后溶解，再被相應部位吸收，才能進入到血液中，發揮療效。

如果我們把人體血液中的藥物濃度作為縱軸，時間作為橫軸，畫一條藥時曲線，那么只有當兩者的峰值和形狀都相似時，才能證明兩個藥是生物等效的，這就是生物等效性試驗。

自《Hatch-Waxman 法案》生效之日起，美國的仿制藥就必須通過生物等效性試驗后方可上市。正因為如此，美國醫生和藥劑師有百分之百的信心相信凡是在美國市場上銷售的仿制藥都和專利藥沒有區別，除非極少數特殊情況（比如某些治療窗狹窄的藥物），兩者完全可以相互替代。

這種可替代性正是《Hatch-Waxman 法案》的核心要素之一，滿足了這條要求后，藥費的支付方便可以放心大膽地鼓勵，甚至是要求藥劑師給病人調配仿制藥，以此來節省醫保經費，為病人減輕經濟負擔。正因為如此，歐美市場上的專利藥一旦過了專利期后要么價格立刻直線下降，變得和仿制藥相差無幾，要么銷量大幅度下降，有時甚至逼得專利藥廠不再繼續生產，整個部門被撤銷，相關人員轉向研究開發其他新藥。

醫藥界形象地將這一現象稱為“專利懸崖”。專利懸崖促進了仿制藥行業的大發展，2004 年美國仿制藥處方量僅為總處方量的57%，2011 年已經上升到了80% 以上，仿制藥每年為美國消費者節省了80 億- 100 億美元的藥費。

在仿制藥廠的強大壓力下，專利藥廠不得不將心思放到開發新藥上來，研發費用占銷售額的百分比從1983 年的14.7% 增加到1995 年的19.4%，同一時期的專利藥銷售額也從170 億美元增加到570 億美元，《Hatch-Waxman法案》實現了雙贏。

但是，這個“專利懸崖”卻一直沒有在中國出現，進口新藥在專利過期很久后仍然可以在中國市場上按原價格銷售。不但如此，進口藥還在藥品招標時可以享受單獨定價的所謂“超國民待遇”，導致國內進口藥的價格是國產仿制藥的好幾倍。

事實上，中國醫藥界還為那些過了專利保護期的專利藥起了個新名字，叫作“原研藥”，以和國產仿制藥區分開來。國外是沒有這個說法的，他們只有“專利藥”（有時也稱為品牌藥）和“仿制藥”（Generic Drug）這兩個名詞，兩者的差別是專利的不同，但質量是一樣的。

同樣，只有中國等少數發展中國家會有“進口藥”和“國產藥”的說法，美國是不會按照藥品的來源進行分類的，凡是被FDA 允許進入美國市場的藥，一定是安全有效的，而且有嚴格的臨床數據支持這一結論，患者可以放心使用，所以美國是不會出現所謂“超國民待遇”這樣的情況的。

“這事真不能怪發改委，因為部分國產藥的質量確實比進口藥差，而成本又比進口藥便宜好多，如果把兩者放在一起招標，大家拼價格，進口藥肯定招不上，所以才會有現在的‘一品雙規’政策。”一位熟悉中國藥品行業的資深人士對本刊記者說，“中國改革開放才30 年，早年間中國嚴重缺乏新藥，制定這個政策是為了鼓勵外商把新藥進口到中國來，如果賺不到錢，人家就不進來了。”按照他的說法，中國仿制藥質量之所以有問題，原因在于產業鏈上游的前藥監局。